細(xì)胞感應(yīng)基質(zhì)機械力學(xué)信號的過程與機制

細(xì)胞力學(xué)的背景與發(fā)展

• 定義：細(xì)胞力學(xué)是研究細(xì)胞與微環(huán)境相互作用及其分子水平行為的新興學(xué)科，細(xì)胞在三維動態(tài)微環(huán)境中，其行為受化學(xué)信號和機械力信號的調(diào)控。

• 重要性：力學(xué)相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在個體發(fā)育和體內(nèi)平衡中至關(guān)重要，影響肌肉癥、心肌病、纖維化和癌癥等疾病的發(fā)生與發(fā)展。

• 研究方法：結(jié)合經(jīng)典生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、物理學(xué)、工程學(xué)等學(xué)科，以體外細(xì)胞和個體組織器官為研究對象，探索細(xì)胞力學(xué)對個體生物學(xué)進(jìn)程的影響。

細(xì)胞微環(huán)境與細(xì)胞外基質(zhì)

• 細(xì)胞微環(huán)境：指細(xì)胞周圍的一系列物質(zhì)和信號分子，包括臨近細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、可溶性因子以及物理相關(guān)的力等，對細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)、代謝等生命過程有重要調(diào)控作用。

• 細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）：由細(xì)胞合成、分泌的生物大分子構(gòu)成的非細(xì)胞三維高分子網(wǎng)絡(luò)，富含膠原蛋白、層黏連蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖及各種細(xì)胞因子等，為細(xì)胞提供物理支持，并通過與細(xì)胞黏附分子等作用為形態(tài)發(fā)生、分化和穩(wěn)態(tài)提供關(guān)鍵的生化和生物力學(xué)線索。

細(xì)胞力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

• 整合素：細(xì)胞主要通過細(xì)胞膜上的整合素感知環(huán)境中的機械信號。整合素由跨膜αβ異二聚體組成，是連接細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞骨架的橋梁，可以在質(zhì)膜上雙向傳遞信號。

• 整合素介導(dǎo)的機械信號傳遞：整合素與胞外配體結(jié)合后，會誘導(dǎo)構(gòu)象改變，激活胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，并通過結(jié)構(gòu)蛋白橋聯(lián)至肌動蛋白絲，傳遞力學(xué)信號，進(jìn)而影響細(xì)胞骨架的重排和細(xì)胞的生理功能。

  
  圖1 細(xì)胞力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

• FAK-Src復(fù)合物生化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：整合素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，F(xiàn)AK-Src復(fù)合物是十分重要的一類信號蛋白，其激活可調(diào)節(jié)GEF的定位和活性，進(jìn)而影響細(xì)胞骨架的動態(tài)變化。

• Rho家族信號級聯(lián)：Rho GTPases蛋白家族在細(xì)胞力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和肌動蛋白骨架的調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期進(jìn)程以及基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)中具有重要作用，通過在活躍的GTP狀態(tài)和不活躍的GDP狀態(tài)的循環(huán)來調(diào)節(jié)肌動蛋白的細(xì)胞骨架動力學(xué)，并引起廣泛的細(xì)胞力學(xué)變化。

  
  圖2 受整合素調(diào)節(jié)的Rho-GTPase信號級聯(lián)

• 力敏感的轉(zhuǎn)錄因子易位：細(xì)胞的行為受微環(huán)境中的力學(xué)信號調(diào)節(jié)，YAP/TAZ和SRF等力敏感的轉(zhuǎn)錄因子可作為細(xì)胞內(nèi)的機械感受器，力學(xué)信號刺激下，這些轉(zhuǎn)錄因子易位到細(xì)胞核，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

  
  圖3 力敏感的轉(zhuǎn)錄因子易位

細(xì)胞核力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

• 力學(xué)信號傳遞到細(xì)胞核：加載到LINC復(fù)合物上的收縮力通過Sun蛋白偶聯(lián)到核纖層蛋白及其他核骨架上，將物理信號從細(xì)胞膜傳遞到細(xì)胞核。

• 核內(nèi)力學(xué)信號影響基因表達(dá)：細(xì)胞核受力后，張力會改變核纖層的磷酸化動力學(xué)，拉開核孔，改變核形狀，有利于力敏感的轉(zhuǎn)錄因子從胞質(zhì)轉(zhuǎn)運到核中，輔助后續(xù)靶基因的表達(dá)。同時，核內(nèi)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)也會因力學(xué)信號而發(fā)生變化，影響基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。